Leonardo creó La última cena, una de sus mejores obras, la más serena y alejada del mundo temporal, durante esos años caracterizados por los conflictos bélicos, las intrigas, las preocupaciones y las calamidades. 
Se cree que en 1494 el duque de Milán Ludovico Sforza el Moro encargó a Leonardo la realización de un fresco para el refectorio de la iglesia dominica de Santa Maria delle Grazie, Milán. Ello explicaría las insignias ducales que hay pintadas en las tres lunetas superiores. Leonardo trabajó en esta obra más deprisa y con mayor continuidad que nunca durante unos tres años. 
 
Cuando acabó, la pintura fue alabada como una obra maestra de diseño y caracterización. La dio por terminada, aunque él, eterno insatisfecho, declaró que tendría que seguir trabajando en ella. Fue expuesta a la vista de todos y contemplada por muchos. 
 
Es una pintura mural ejecutada entre 1495 y 1498.  
Se encuentra en la pared sobre la que se pintó originalmente, en el refectorio del convento dominico de Santa Maria delle Grazie, en Milán, declarado Patrimonio de la Humanidad por la Unesco en 1980.